La Villa Médicis a été construite originellement au XVe siècle, même si l'ensemble aujourd'hui est principalement du XVIIe. L'ancien Hostel est appelé improprement Médicis depuis 1854,  en souvenir de Catherine de Médicis qui séjourna au château de Saint-Maur-des-Fossés, situé initialement un peu plus loin, au XVIe siècle.

Elle était connue sous le nom d'Hostel des Piliers, alors propriété de Michel Thibert. Difficile de ne pas faire un rapprochement en termes de nom avec l'Hostel des Trois Piliers à Poitiers dans l'ancien bourg de Saint-Hilaire. Ce type d'Hostel est assez courant à cette époque, puisqu'on retrouve, par exemple à  Bry sur Marne, l’Hôtel de Malestroit ,édifié au XVe également, qui permettait à l'évêque de Nantes de s'y loger lorsqu'il venait en Île-de-France.

Pendant plusieurs siècles elle fut habitée par des notables de la ville et des environs. Lors de sa construction, il y avait deux ailes permettant de délimiter la cour et le domaine qui possédait une ferme, une chapelle à proximité ainsi qu'une orangerie. L'escalier intérieur avec sa rampe en fer forgé est un vestige de l'aménagement au XVIIe siècle.

Guillaume Angot, fait aménager un salon ovale avec boiseries, cette pièce est toujours existante de nos jours. Elle est dans un style rocaille.

1850, les deux ailes du bâtiment sont détruits et c'est à cette époque qu'il apparaît le nom de Villa Médicis.

XIXe et XXe siècle, la Villa Médicis est radicalement transformé, notamment en créant des appartements, il reste peu de vestige du XVe siècle.

1927, création du premier musée local par l'associaton du «  le Vieux-Saint-Maur ».

1932 et 1938, de nombreuses gravures, peintures, dessins et sculptures sont apportés au musée local, nécessitant à termes d'agrandir le musée.

1976,  La façade est inscrite à l'inventaire supplémentaire des Monuments Historiques, il permet à municipalité de sauver le bâtiment de la destruction.

1983, installation du musée le 11 février en remplacement tardif du premier musée dans la tour Rabelais de l'ancienne Abbaye de Saint-Maur-des-Fossés, sous le contrôle de la direction des Musées de France

2006, aménagement du dernier étage, les combles, du musée.