L'église Saint-Leu-Saint-Gilles est la seule rescapée des huit édifices religieux qui jalonnaient la rue Saint-Denis. Elle date du XIIIe siècle pour sa partie la plus ancienne, mais fut partiellement reconstruite en 1320 car devenue trop petite c'était alors une modeste chapelle. Elle fut dédiée à Saint-Leu-Saint-Gilles à cette époque. Saint Gilles, a vécu en Provence comme ermite, au VIIe siècle ; il était connu par la légende pour avoir été nourri par une biche qu’il avait sauvée des chasseurs. Saint Leu, (ou Saint-Loup) évêque de Sens au VIe siècle, protecteur des enfants, est un saint dont les nombreux miracles ont fait qu’il était l’usage, dans plusieurs familles de Paris et des environs, de porter à St Leu ou de recommander les enfants nouveau-nés. Toutes les couches sociales de l'époque s'y rendaient pour demander sa protection. La rue Saint-Denis était également connue pour être la voie royale vers la basilique de Saint-Denis.

1325, les membres d’une confrérie, les Chevaliers du Saint Sépulcre, bâtirent rue Saint Denis ( au numéro 60 ) une église à laquelle ils donnèrent le nom de Saint Sépulcre. Cette confrérie réunissait des chevaliers qui avaient été au cours des Croisades, armés sur le tombeau du Christ en Palestine, ainsi que de nombreux pèlerins allant en Terre Sainte. Mais en 1780 leur église est détruite, et se "réfugie" dans l'église actuelle, ils aménagèrent une crypte sous le choeur en y rajoutant le gisant actuel de Jésus.

1788, mise en place d'un orgue de Clicquot. Il est aujourd'hui un des rares à être d'origine avec peu de modifications ultérieures sur Paris.

1830, nouvelle révolution, les Chevaliers du Saint-Sépulcre se dispersent, mais ils reviennent en 1928 et s'installe à nouveau dans l'église. Il est le seul Ordre de chevalerie qui perpétue l’adoubement chevaleresque pratiqué à Jérusalem dans la Basilique du Saint Sépulcre.

Elle fortement remaniée en 1611 et agrandie en 1727 puis dotée comme nous l'avons d'une crypte ainsi qu'une chapelle attenante.

Elle est restaurée en 1849, l'église perd les trois chapelles de son abside lors du percement du boulevard de Sébastopol, et Baltard la flanque alors d'une série de bâtiments neufs qui achèvent de la dénaturer.